Gesund alt werden mit Alpha-Ketoglutarat

Das Altern ist ein multifaktorieller biologischer Prozess. Er äußert sich durch eine Abnahme der physiologischen Funktionen im Laufe der Zeit und eine Erhöhung der Anfälligkeit für viele Krankheiten wie Krebs, Stoffwechselstörungen wie Diabetes, Herz-Kreislauf- und Neurodegenerative-Erkrankungen [1] .
Diese Krankheiten entstehen als Folge von Veränderungen auf zellulärer Ebene, wie z. B. genomische Instabilität, Telomerschwund, Dysbiose, Verlust der Proteostase, verringerte Autophagie, gestörte Nährstofferkennung, mitochondriale Dysfunktion, zelluläre Seneszenz, Stammzellenverarmung, veränderte interzelluläre Kommunikation, chronische Entzündungen und epigenetische Veränderungen, die heute als Kennzeichen des Alterns gelten (Abb. 1) [2] .
Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation besteht eine Lücke von neun Jahren zwischen der Lebensspanne – also der insgesamt gelebten Zeit – und der Gesundheitsspanne, also der krankheitsfreien Zeit. Eine Erhöhung der Lebenserwartung allein würde die Kluft zwischen Gesundheits- und Lebensspanne vergrößern. Daher ist es wichtig, das Auftreten von Krankheiten zu verzögern bzw. deren Schweregrad zu verringern.
Alterung und Lebensstil sind eng miteinander verbunden. Wir können unsere Gesundheit bis ins hohe Alter zu einem großen Teil durch unseren Lebensstil beeinflussen. Mit gesunden Routinen wie regelmäßiger Bewegung, maßvoller mediterraner Ernährung, ausreichend Schlaf und gezielter Supplementierung von Substanzen, die den für die Alterung verantwortlichen zellulären Prozessen entgegenwirken. Einer der vielversprechendsten Möglichkeiten, um uns im Alter gesund zu erhalten, ist das Alpha-Ketoglutarat (kurz AKG).
Was ist das Alpha-Ketoglutarat?
AKG ist eine körpereigene Substanz, deren Konzentration mit zunehmendem Alter abnimmt, und die nicht in ausreichender Menge über die Nahrung aufgenommen werden kann. AKG ist ein Zwischenprodukt des Citratzyklus, der in den Mitochondrien stattfindet. Es wird aus Isocitrat durch Isocitrat-Dehydrogenase, einem Schlüsselenzym des Citratzyklus, gebildet. Anschließend wird es durch den Multienzymkomplex Alpha-Ketoglutarat-Dehydrogenase in Succinyl-CoA umgewandelt, das CO 2 freisetzt und NADH erzeugt. So wird AKG im Citratzyklus kontinuierlich synthetisiert und abgebaut. Das macht AKG unerlässlich für den Stoffwechsel und die Energiebildung unserer Zellen [3] . AKG wird auch durch Desaminierung der Aminosäure Glutamat hergestellt, die aus Glutamin gebildet wird. Diese Reaktionen sind reversibel, so dass Glutamin auch aus AKG synthetisiert werden kann (Abb. 2).
Alpha-Ketoglutarat verlängert die Lebensspanne
Die steigende Popularität von AKG beruht auf seinen Einfluss auf die Verlängerung der Lebensspanne und seinen vielfältigen positiven Wirkungen auf den Körper, die in zahlreichen Studien untersucht wurden.
Der erste Nachweis für eine Verlängerung der Lebensspanne durch AKG wurde beim Fadenwurm Caenorhabditis elegans erbracht. Die Zugabe von AKG zum Wachstumsmedium verlängerte die Lebensdauer der Fadenwürmer um 50 % und verzögerte ihren altersbedingten Phänotyp. Bei den mit AKG behandelten Tieren kam es auch zu einem Anstieg der Autophagie, der wahrscheinlich durch die Hemmung von TOR (Abkürzung von Target of Rapamycin) verursacht wurde [5] .
In einer klinischen Studie wurde auch das Potenzial von AKG zur Erhöhung der Lebenspanne in Menschen nachgewiesen. Die Analyse der DNA-Methylierung von 42 gesunden Freiwilligen ergab eine statistisch signifikante Verringerung ihres biologischen Alters um etwa acht Jahre bei einer Einnahme von 1 g Calcium-AKG täglich über sieben Monate [6] .
Alpha-Ketoglutarat verlängert auch die Gesundheitsspanne
AKG findet in verschiedenen Gesundheitsbereichen Anwendung. Ein Beispiel dafür ist, dass eine AKG-Supplementierung die Gesundheit von Knochengewebe und Muskulatur fördert. AKG verhindert den Verlust von Knochenmasse und -dichte. Dies ist das Ergebnis einer Doppelblindstudie mit 76 postmenopausalen Frauen im Alter von 45 bis 65 Jahren mit Osteopenie. Die Studienteilnehmer erhielten entweder 6 g AKG in Kombination mit 1,68 g Kalzium (Ca-AKG) oder 1,68 g Kalzium allein. Nach sechs Monaten zeigte die Gruppe, die Ca-AKG erhielt, eine 37 %ige Verringerung der CTX-Werte (ein Marker für die Knochenresorption) und eine 1,6 %ige Verbesserung der Knochendichte im Vergleich zur Gruppe, die nur Kalzium erhielt [7] .
AKG verhinderte zudem den Abbau der Muskelproteinsynthese und des freien Glutamins – ein Zustand, der normalerweise nach Operationen auftritt. Dies deutet darauf hin, dass AKG für die Behandlung von Zuständen mit erhöhtem Proteinabbau geeignet ist, z. B. nach Traumata, schweren Infektionen, Verbrennungen oder nach Operationen [8] . AKG ist auch schon seit langem ein beliebtes Nahrungsergänzungsmittel unter Sportler*innen, da es die Proteinsynthese im Körper fördert.
AKG steigert die Kollagenbildung und fördert so die Heilung von Verletzungen und Wunden, wie bei Patienten mit Verbrennungen nachgewiesen wurde [9] . Kollagen ist das am häufigsten vorkommende Protein in unserem Körper, dessen Produktion nach dem 25. Lebensjahr abnimmt. Es bildet einen Teil unserer Haut, Zähne, Knochen und des Bindegewebes. Darüber hinaus ist Vitamin C auch ein wesentlicher Kofaktor von Enzymen, die an der Kollagensynthese beteiligt sind. Eine frühzeitige Anti-Aging-Prophylaxe mit AKG und Vitamin C kann also dazu beitragen, das Auftreten von Falten zu verzögern und eine faltenfreie Haut länger zu erhalten.
AKG spielt auch eine zentrale Rolle als Antioxidanz, indem es an dem Abbau von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) direkt beteiligt ist, und darüber hinaus die Genexpression von antioxidativen Enzymen wie der Superoxiddismutase moduliert.
Enteral verabreichtes AKG kann direkt als Energieressource in der Darmschleimhaut genutzt werden, ohne die Stickstoffbelastung zu erhöhen. AKG könnte bei allen chronischen Darmerkrankungen indiziert sein, wie Reizdarm, M. Crohn, und Colitis ulcerosa. AKG spielt auch eine wichtige Rolle bei der Erhaltung der Darmbarriere und der Regeneration des Darms nach Verletzungen oder Entzündungen, z.B. Leaky Gut [10] [11] .
AKG ist bei allen chronischen neurologischen Erkrankungen indiziert wie Alzheimer, Morbus Parkinson usw. AKG wird durch Aminierung zu Glutamat. In Gegenwart von Vitamin B6 wird es in den inhibitorischen Neurotransmitter GABA decarboxyliert. Damit steigert AKG das Lang-und Kurzzeitgedächtnis [10] [12] . Abbildung 3 fasst die positiven Wirkungen von AKG auf verschiedene Organe des Körpers und auf unsere allgemeine Gesundheit zusammen.
In einer Studie mit Plasma von 103 Patienten mit unterschiedlichem Schweregrad der COVID-19-Infektion wurden verringerte AKG-Spiegel als einer der wichtigsten Biomarker für einen ungünstigen Krankheitsverlauf identifiziert. Demnach könnte das Fortschreiten einer schweren COVID-19-Erkrankung in direktem Zusammenhang mit einer mitochondrialen Dysfunktion stehen, bei der aufgrund einer geringen Aktivität des Krebszyklus und der oxidativen Phosphorylierung wenig zelluläre Energie in Form von ATP produziert wird [14] .
Bei Nagetieren mit COVID-19 reduzierte AKG die Ansammlung von Leukozyten, apoptotische Gewebeschäden in der Lunge und die Bildung von Blutgerinnseln. Diese Ergebnisse legen nahe, dass AKG eine gute Strategie zur Vorbeugung von Thrombosen und Entzündungen bei Patienten mit COVID-19 sein könnte [15] .
AKG wird gut absorbiert, insbesondere in Form von Calciumsalz (Ca-AKG). Die empfohlene Dosis beträgt 1 g/Tag im Falle der Prävention, um den Alterungsprozess zu verlangsamen. Bei chronischen Krankheiten hingegen sollte die Dosis mindestens 1,8 g/Tag betragen [10] . AKG gilt als sicher und gut verträglich. Allerdings gibt es in der Literatur Berichte über gastrointestinale Nebenwirkungen, einschließlich Übelkeit, Blähungen, Erbrechen und Durchfall bei Dosen über 10 g täglich [12] .
AKG ist ein wichtiger Mediator epigenetischer Prozesse
Es gibt auch zahlreiche neue Hinweise darauf, dass AKG eine Rolle als Signalmolekül bei der Kontrolle epigenetischer Veränderungen wie Chromatinmodifikationen und DNA- Methylierung spielt, die mit dem Alter zunehmen.
Die epigenetische Theorie des Alterns ist das Ergebnis von zwei gegensätzlichen Phänomenen. Einerseits nimmt das Grundniveau der DNA-Methylierung mit dem Alter ab, andererseits sind einige spezifische Veränderungen der DNA-Methylierung bei älteren Menschen, unabhängig von Geschlecht und Gewebetyp, in hohem Maße reproduzierbar.
Dieses Phänomen deutet auf die Existenz einer programmierten epigenetischen Rekonfiguration während des Alterns hin, die zu unterschiedlichen Genexpression führt und die mit dem Auftreten von Krankheiten wie Krebs während des Alterns in Verbindung gebracht werden kann [16] . AKG kann diese epigenetischen Veränderungen rückgängig machen, indem es als Kofaktor für eine Gruppe von AKG-abhängigen Dioxygenasen wirkt. Zu diesen Enzymen gehören die Ten-Eleven-Translokationsenzyme (TET1-3), die für die DNA-Demethylierung verantwortlich sind, und die Jumanji C-domain-containing enzymes (JMJD), die als Histondemethylasen fungieren.
Die Enzyme Isocitrat-Dehydrogenase (IDH1 und IDH2), die die Bildung von AKG katalysieren, sind in Krebszellen häufig mutiert, was zur Bildung von 2-Hydroxyglutarat (2HG) anstelle von AKG führt. Das 2HG hemmt konkurrierend AKG-abhängige Dioxygenasen und fördert die Karzinogenese. Folgerichtig wurde eine erhöhte DNA- Methylierung häufig in Tumoren beobachtet (Abb. 4) [17] .
Eine weitere Gruppe von AKG-abhängigen Enzymen – die Prolin-Hydroxylasen (PHD) – sind für die Kontrolle der Tumorentwicklung von wesentlicher Bedeutung. Diese Enzyme sind für den Abbau des Hypoxie-induzierbaren Faktors (HIF1α) verantwortlich, eine der treibenden Kräfte der onkogenen Transformation.
PHDs benötigen AKG, O 2 und Fe 2+ -Ionen als Kofaktoren. Unter hypoxischen Bedingungen wird PHD durch Sauerstoffmangel gehemmt, was zur Stabilisierung von HIF1α führt. Dies geschieht auch bei niedrigen AKG-Konzentrationen. Wenn HIF1α nicht abgebaut wird, fördert es die Expression von Gene, die an der Angiogenese beteiligt sind, wie VEGF, Erythropoese, Energiestoffwechsel, Neovaskularisierung, Apoptose und Zellproliferation [18] .
Es besteht auch ein Zusammenhang zwischen AKG und Diabetes. Patienten mit Diabetes haben niedrige AKG-Spiegel. Andererseits hat sich gezeigt, dass AKG die Insulinsekretion in den Betazellen der Bauchspeicheldrüse erhöht. Darüber hinaus hat AKG eine antiglykämische Wirkung, indem es die hepatische Glukoneogenese hemmt, was einer der Wirkmechanismen von Metformin ist, jedoch mit dem Vorteil, dass AKG keine Nebenwirkungen hat.
In den Herzen von Diabetikern wurden abweichende DNA-Methylierungsmarker beschrieben. Eine AKG-Supplementierung könnte dazu beitragen, diese abweichenden Methylierungsmuster zu verbessern, indem sie die TET-Aktivität erhöht. Dies könnte die hyperglykämischen Schäden am Herzgewebe rückgängig machen, indem die ungünstigen epigenetischen Signaturen beseitigt werden. Das wiederum könnte zu einem Rückgang der Herzfibrose und zur Wiederherstellung der Herzfunktion führen [19] . Obwohl herkömmliche Therapien den Blutzuckerspiegel wiederherstellen, können sie das Fortschreiten der diabetischen Kardiomyopathie nicht verbessern. Eine AKG-Supplementierung während der herkömmlichen Diabetestherapie kann jedoch das Fortschreiten der Kardiomyopathie verzögern.
Fazit
In den letzten zwei Jahrzehnten hat die Mitochondriale Medizin eine Renaissance erlebt, was teilweise auf die Erkenntnis zurückzuführen ist, dass Mitochondrien wichtige biologische Funktionen haben, die über die Produktion von Energie hinausgehen. Tatsächlich haben sich die Mitochondrien von passiven zu aktiven Akteuren entwickelt, die das Schicksal und die Funktion der Zellen bestimmen. Es ist bekannt, dass mit zunehmendem Alter das Epigenom, die Struktur um die DNA herum, die die Aktivierung und Abschaltung von Genen steuert, immer stärker dysreguliert wird.
AKG, ein Metabolit des Krebszyklus, kann diese Mechanismen, die als Eckpfeiler des Alterns identifiziert wurden, verändern, so dass das Altern des Menschen auf molekularer und zellulärer Ebene angegangen werden kann. Die erwiesenen Vorteile von AKG und das Fehlen von Nebenwirkungen bei therapeutischen Dosen gewährleisten, dass wir mit Hilfe dieses Mitoceuticals® gesund alt werden können.
Autorin: Dr. rer. nat. Mercedes López
Nach einem Bachelor- und Masterabschluss in Biologie in Venezuela promovierte die Autorin in Biochemie an der Friedrich-Schiller-Universität in Jena. Sie konzentrierte sich auf die Hämostaseforschung und arbeitet aktuell in der mitochondrialen Medizin. Sie ist Autorin mehrerer wissenschaftlicher Veröffentlichungen, hat einen Buchbeitrag und ein Patent. Derzeit ist sie Leiterin der Forschung und Entwicklung sowie der medizinisch-wissenschaftlichen Abteilung eines Unternehmens mit dem Fokus auf die mitochondriale Medizin.
Mail: info@imma-org.eu
References
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