Die Rolle von Ubiquinol, Riboflavin und Niacinamid bei gestörter Energieproduktion in den Mitochondrien
Zunehmend werden Störungen der Energieproduktion in den Mitochondrien, sogenannte Mitochondriopathien, diagnostiziert. Sie stellen eine heterogene Gruppe von Erkrankungen dar, die insgesamt durch einen Defekt der oxidativen Phosphorylierung (OXPHOS) oder durch andere Veränderungen der mitochondrialen Struktur und Funktion gekennzeichnet sind. Diese führen zu einer geringeren Energieproduktion, die Zellschäden oder sogar Apoptose zur Folge haben (Thornton et al. 2014).
Mitochondrien sind in fast allen Zellen des Organismus vorhanden, mit Ausnahme der roten Blutkörperchen. Daher können die klinischen Manifestationen mitochondrialer Erkrankungen alle Organe betreffen. Besonders stark wirken sie sich jedoch auf Organe mit hohem Energiebedarf aus, wie das Nervensystem, das Herz-Kreislauf-System und die Skelettmuskulatur. Die Mitochondriale Medizin bietet eine metabolische Perspektive auf die Pathologie von Erkrankungen, die mit einer unzureichenden OXPHOS zusammenhängen, und schlägt vor, dass physiologische Substanzen wie Coenzym Q10 (kurz Q10), Riboflavin und Niacinamid dem Defizit in der Energieproduktion entgegenwirken können.
Energiegewinnung in den Mitochondrien
Mitochondrien spielen bei diversen zellulären Prozessen eine zentrale Rolle, z.B. bei der Steuerung der Apoptose, als Calciumspeicher und als Ort vieler wichtiger Stoffwechselwege. Dabei ist die Adenosintriphosphat- (ATP-) Synthese von besonderer Bedeutung, da ATP der universelle Energieträger und Regulator energieliefernder Prozesse in den Zellen ist.
Mitochondriales OXPHOS stellt die letzten Schritte bei der Umwandlung von Nährstoffen in Zellenergie dar. Zur Bildung von ATP sind fünf Enzymkomplexe nötig, die sich an der inneren Mitochondrienmembran befinden. Die Komplexe I bis IV bilden dabei die Elektronentransportkette, Komplex V ist die ATP-Synthase (Abbildung 1).
Abbildung 1: Die mitochondriale Atmungskette. An der Elektronentransportkette (rote Pfeillinie) und oxidativen Phosphorylierung in den Mitochondrien sind fünf Enzymkomplexe beteiligt. Die Komplexe I, III und IV pumpen Protonen (H+) über die innere Mitochondrienmembran in den Intermembranraum. Der dadurch aufgebaute Gradient wird von Komplex V zur Synthese von ATP aus ADP genutzt. Eine ausreichende Riboflavin-, Niacinamid- und Q10-Versorgung spielt eine entscheidende Rolle für die Energiebildung.
Beim Abbau von Nährstoffen werden Elektronen auf Carrier-Moleküle wie NAD+ (Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid) und FAD+ (Flavin-Adenin-Dinukleotid) übertragen und in NADH bzw. FADH2 umgewandelt. Diese werden anschließend Elektronen an Komplex I bzw. Komplex II weiterleiten. Komplex I und Komplex II übertragen die Elektronen auf Q10 und dieses leitet die Elektronen an Komplex III weiter. Das Elektronentransportprotein Cytochrom-c überträgt die Elektronen auf Komplex IV, welches im finalen Schritt der Elektronentransportkette Sauerstoff zu Wasser reduziert. Der Elektronentransport führt dazu, dass die Komplexe I, III und IV Protonen über die innere Mitochondrienmembran in den Intermembranraum pumpen. Der Protonengradient treibt die ATP-Synthese durch Komplex V an. Deshalb sind ATP-Produktion und Elektronentransport eng miteinander gekoppelt (Saraste 1999).
Dysfunktion von Komplex I ist die am häufigsten beobachtete Störung der mitochondrialen Atmungskette
Komplex I besteht aus 45 Untereinheiten, wovon sieben mitochondrial und 38 nuklear kodiert sind. Der Komplex I ist die Eintrittsstelle in die Elektronentransportkette für reduzierende NADH-Äquivalente. Die Bestimmung der molekularen Grundlagen des Komplex-I-Defekts ist sehr schwierig, nicht nur wegen der doppelten genetischen Kontrolle, die den Aufbau und Funktion von Komplex I steuert, sondern auch, weil es sich um den größten und kompliziertesten Komplex in der Atmungskette handelt (Tucker et al. 2011).
Defekte im Komplex I werden mit mehreren neurologischen Erkrankungen in Verbindung gebracht, darunter M. Parkinson, M. Alzheimer, Autismus, Migräne usw. Tatsächlich sind etwa die Hälfte aller bekannten Krankheiten, die den mitochondrialen Energiemetabolismus betreffen, auf Mutationen im Komplex I zurückzuführen (Distelmaier et al. 2009; Smeitink et al. 2001).
Bei Kindern mit Autismus wurde eine Störung der mitochondrialen Energieproduktion als zugrundeliegender pathophysiologischer Mechanismus nachgewiesen (Weissman et al. 2008). Der Laktatwert war bei 76% dieser Kinder erhöht, und die häufigsten Atmungskettenstörungen waren Defekte von Komplex I (64%) und Komplex III (20%) (Tabelle I).
Tabelle I: Prozentsatz der autistischen Kinder mit Defekten in den Komplexen der mitochondrialen Elektronentransportkette. Komplex-I-Defekte sind die am häufigsten beobachtete Störung der mitochondrialen Atmungskette (Weissman et al. 2008).
Die Behandlung von Störungen der mitochondrialen Atmungskette ist sehr schwierig; jedoch hat die gleichzeitige Supplementierung mit Ubiquinol und Riboflavin einen therapeutischen Nutzen für Patienten mit Komplex-I-Defekten gezeigt. Die Grundlage dieser Behandlung besteht darin, dass FADH2, eines der Hauptderivate von Riboflavin, Elektronen an Komplex II abgibt, während die Übertragung von Elektronen an Komplex III über Q10 erfolgt, wodurch der gestörte Komplex I umgangen wird.
Ubiquinol
Die Hauptfunktion von Q10 in den Mitochondrien besteht darin, Elektronen von Komplex I und II auf den Komplex III zu übertragen. Durch die Übertragung von zwei Elektronen auf Komplex III wird Ubiquinol (die aktive Form von Q10) zu Ubiquinon oxidiert. Der Ubiquinol-Pool kann wiederhergestellt werden, indem Elektronen entweder von Komplex I oder Komplex II aufgenommen werden. Q10 ist ein struktureller Bestandteil sowohl von Komplex I als auch von Komplex III (López-Lluch et al. 2010).
Die körpereigene Q10-Produktion sinkt ab dem 20. Lebensjahr kontinuierlich. Daher ist es wichtig, auf den hohen Q10-Bedarf älterer Erwachsener hinzuweisen. Q10 wird in Nahrungsergänzungsmitteln entweder als Ubiquinon oder Ubiquinol verwendet. Für seine Funktion ist jedoch die Umwandlung von der oxidierten Form (Ubiquinon) in Ubiquinol unerlässlich.
Q10 hat auch mehrere wichtige extramitochondriale Funktionen, z.B. Ubiquinol ist ein potentes Antioxidant in Zellmembranen und Lipoproteinen und kann u.a. die Genexpression modulieren. Außerhalb der Mitochondrien wird Ubiquinon von einer Reihe von Oxidoreduktase-Enzymen reduziert, von denen das selenabhängige Enzym Thioredoxin-Reduktase (TXNRD) (Abbildung 2) am effizientesten ist (Xia et al. 2003).
Abbildung 2. Struktur von Coenzym Q10: Ein Ubiquinon-Molekül kann dabei schrittweise zwei Elektronen aufnehmen. Im ersten Schritt bildet sich ein Radikal, Ubisemiquinon. Die Aufnahme des zweiten Elektrons lässt nach der Protonierung das Ubiquinol entstehen, also die reduzierte und aktive Form. Dies ermöglicht neben dem Elektronentransport auch die Bindung zweier Protonen. Der Unterschied zwischen diesen drei Molekülen ist rot markiert. Im extramitochondrialen Raum ist Thioredoxinreduktase (TXNRD) ein wichtiges Selenoenzym zur Reduktion von Ubiquinon zu Ubiquinol (Aaseth et al. 2021).
Bei Patienten mit mitochondrialen Erkrankungen, die mit Komplex-I-Defekten einhergehen, wird die Einnahme von Ubiquinol dringend empfohlen, da Ubiquinon möglicherweise nicht effizient von Komplex I reduziert wird, und eine Ubiquinon-Therapie daher nicht wirksam sein könnte. Andererseits sollte bedacht werden, dass in Europa die Versorgung mit Selen nicht ausreichend ist, so dass die extramitochondriale Reduktion von Ubiquinon durch TXNRD ebenfalls beeinträchtigt sein könnte.
Es ist auch bekannt, dass der Oxidationsgrad die Absorption von Q10 erheblich beeinflussen kann. Ubiquinol wird nachweislich besser absorbiert als Ubiquinon. Dies unterstreicht die Bedeutung einer Q10-Supplementierung in Form von Ubiquinol anstelle von Ubiquinon. Auch die Darreichungsform spielt eine wichtige Rolle, z.B. flüssige Q10-Formulierungen weisen eine bessere Bioverfügbarkeit als Q10-Pulver bzw. Kapseln auf, was sich wiederum in einem verbesserten Plasmaspiegel zeigt (Lopez-Lluch et al. 2022).
Die Dosis moderner Q10-Präparate sollte immer auf die Bioverfügbarkeit des Präparats angepasst werden. Die empfohlene Q10-Dosis für Ubiquinon-Pulver beträgt 10 mg/kg Körpergewicht, während die Dosis von Ubiquinol in einer Nanoemulsion nur 1/8 davon (1,25 mg/kg Körpergewicht) beträgt, da seine Absorption etwa 8-mal höher ist. In einigen Studien wurde der Mindestblutspiegel von Q10 ermittelt, der erforderlich ist, um eine therapeutische Wirkung zu erzielen, z.B. bei Kindern mit Herzfunktionsstörungen und Mitralklappenprolaps ist ein Q10-Blutspiegel von mindestens 2,5 µg/ml erforderlich (Oda 1991). In einer anderen Studie war eine Q10-Blutkonzentration von etwa 4,1 μM (ca. 3,5 µg/ml) erforderlich, um einen therapeutischen Nutzen bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz feststellen zu können (Langsjoen und Langsjoen 1998).
Die positive Wirkung von Q10 wurde in einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie an 42 Migränepatienten untersucht. Die Patienten wurden mit flüssigem Ubiquinon (3 x 100 mg/Tag) oder einem Placebo für 3 Monate behandelt (Abbildung 3). Q10 war dem Placebo bei der Verringerung der Anfallshäufigkeit und Anzahl der Kopfschmerztage sowie der Tage mit Übelkeit nach dem dritten Behandlungsmonat signifikant überlegen (Sándor et al. 2005).
Abbildung 3. Anzahl der Migräneattacken pro Monat bei mit Q10 behandelten Patienten (n 21; durchgehende Linie) im Vergleich zu Placebo (n 21; gestrichelte Linie). Die Veränderung vom dritten Behandlungsmonat zum Ausgangswert war signifikant nur für die Q10-Gruppe (Sándor et al. 2005).
Riboflavin
Riboflavin, oder auch Vitamin B2 genannt, zählt zu den wasserlöslichen B-Vitaminen. Es dient als Vorstufe für die Flavin-Coenzyme FAD und FMN. Riboflavin ist für zahlreiche durch Flavoproteine katalysierte Reaktionen notwendig. In diesem Sinne ist es für die mitochondriale Atmungskette erforderlich, da die Komplexe I und II Flavoproteinreduktasen und elektronenübertragende Flavoproteine enthalten. Eine Riboflavin-Supplementierung ist für die meisten Menschen in Dosen bis zu 400 mg täglich unbedenklich, da es sich um ein wasserlösliches Vitamin handelt, und überschüssige Mengen mit dem Urin ausgeschieden werden. Unter einer Riboflavin-Supplementation färbt sich der Urin gelb.
Die Wirkung von Riboflavin wurde in einer 6-monatigen klinischen Studie an 19 Patienten mit Parkinson getestet. Riboflavin in einer Dosierung von 30 mg wurde alle 8 Stunden oral zusätzlich zu den üblichen Medikamenten verabreicht. Rotes Fleisch wurde vollständig aus der Ernährung eliminiert. Nach einem Monat hatte sich der Riboflavin-Status aller Patienten, der anfänglich abnormal war, normalisiert, und alle 19 Patienten zeigten während der Studiendauer eine verbesserte motorische Leistungsfähigkeit (Coimbra und Junqueira 2003).
In einer anderen Studie wurde die Wirkung von Riboflavin auf Migräne untersucht. 55 Patienten mit Migräne erhielten 400 mg Riboflavin/Tag oder ein Placebo (Schoenen et al. 1998). Bei den mit Riboflavin behandelten Patienten wurde im Vergleich zur Placebogruppe eine signifikante Verringerung der Anfallshäufigkeit (Abbildung 4) und der Anzahl der Migränetage beobachtet.
Abbildung 4. Reduktion der Anzahl an Migräneattacken bei Riboflavin behandelten Patienten nach 3 Monate Behandlung (Schoenen et al. 1998).
Mehrere erfolgreiche Studien wurden seitdem durchgeführt, in denen die positive Wirkung von Riboflavin zur Migräneprophylaxe bestätigt wurde. Aktuell wird Riboflavin als Medikament (Level B) für Migräne von der American Academy of Neurology eingestuft (Plantone et al. 2021).
Die Wirkung von Riboflavin wurde auch bei anderen mitochondrial bedingten Erkrankungen mit vielversprechenden Ergebnissen getestet, darunter Herzinsuffizienz, Enzephalopathie, Myopathie, schlaganfallähnliche Ereignisse (MELAS), Kearns-Sayre-Syndrom (KSS) und myoklonische Epilepsie mit unregelmäßigen roten Fasern (MERRF). In diesen Studien wurde eine Behandlung mit Riboflavin allein oder häufiger in Kombination mit Q10 und Niacinamid angewendet (Gerards et al. 2011; Scholte et al. 1995).
Die therapeutische Wirkung von Niacinamid zur Behandlung von Komplex-I-Defekten soll nicht unterschätzt werden
Niacinamid, auch bekannt als Vitamin B3, wird seit langem als gut verträgliches Mittel zur Behandlung verschiedener mitochondrialer Erkrankungen eingesetzt. Seine kanonische Rolle besteht darin, ein Vorläufer von NADH zu sein. Defekte im Komplex I können seine Affinität zum Substrat NADH verändern, so dass eine verringerte Aktivität durch eine Erhöhung der NADH-Konzentration ausgeglichen werden kann. Ein Beispiel hierfür ist die Behandlung eines MELAS-Patienten, der 5 Monate lang mit Niacinamid (1 g/4-mal täglich für 2 Wochen) behandelt wurde. Der NAD+/NADH-Gehalt im Blut stieg um das 24-Fache und die Laktatkonzentration im Blut sank um 50 %. All diese Stoffwechselveränderungen legen nahe, dass Niacinamid die Funktion der mitochondrialen Atmungskette auch bei Defekten im Komplex I verbessern kann (Majamaa et al. 1997).
Fazit
Die Mitochondrien, als „Kraftwerke“ der Zellen bekannt, sind ein entscheidender Bestandteil der allgemeinen Gesundheit, doch ihre Bedeutung wird oft unterschätzt. Etwa die Hälfte aller bekannten Krankheiten, die den mitochondrialen Energiestoffwechsel betreffen, sind auf Komplex-I-Defekte zurückzuführen.
Riboflavin, Niacinamid und Ubiquinol aktivieren effektiv die mitochondriale Atmungskette und unterstützen nachweislich die Energieproduktion. Bei vielen mitochondrialen Erkrankungen, die mit Komplex-I-Defizit zusammenhängen, können daher diese Mitoceuticals als ergänzende oder zusätzliche Behandlungsoptionen eingesetzt werden. Um eine therapeutische Wirkung zu erzeugen, ist die richtige Dosierung entscheidend.
Autorin: Dr. rer. nat. Mercedes López
Nach einem Bachelor- und Masterabschluss in Biologie in Venezuela promovierte die Autorin in Biochemie an der Friedrich-Schiller-Universität in Jena. Sie konzentrierte sich auf die Hämostaseforschung und arbeitet aktuell in der mitochondrialen Medizin. Sie ist Autorin mehrerer wissenschaftlicher Veröffentlichungen, hat einen Buchbeitrag und ein Patent. Derzeit ist sie Leiterin der Forschung und Entwicklung sowie der medizinisch-wissenschaftlichen Abteilung eines Unternehmens mit dem Fokus auf die Mitochondriale Medizin.
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